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图1. 长非编码RNA NKILA调控不同亚群T细胞凋亡敏感性的机制
在国家自然科学基金项目（项目编号：81720108029，81622036， 81672614，81621004，81490750）等资助下，中山大学宋尔卫教授及苏士成副教授课题组揭示了LncRNA通过调控T细胞亚群的凋亡敏感性，从而改变肿瘤微环境中T细胞亚群的平衡，造成肿瘤免疫逃逸的新机制。研究成果以“NKILA LncRNA Promotes Tumor Immune Evasion by Sensitizing T Cells to Activation-induced Cell Death”（长链非编码RNA NKILA通过调控T细胞的凋亡敏感性促进肿瘤免疫逃逸）为题，于2018年9月17日在Nature Immunology（《自然·免疫学》）上在线发表。宋尔卫、苏士成为文章的共同通讯作者，中山大学黄迪博士为第一作者，中山大学为唯一作者单位。论文链接: https://www.nature.com/articles/s41590-018-0207-y。
肿瘤免疫是机体对肿瘤细胞产生的特异性免疫反应。免疫系统通过识别肿瘤特异性抗原并递呈给T细胞，T细胞特异地清除这些“非正常”细胞，抵御肿瘤的发生发展。近年来，肿瘤免疫治疗取得了重大的突破，针对免疫检查点的抗体治疗、以及CAR-T为代表的细胞过继治疗等越来越多的免疫治疗方法获得了FDA突破性疗法资格。肿瘤免疫治疗能够在患者中产生持久抗肿瘤免疫记忆，即便治疗停止，仍然具有长期的保护作用，与其他传统的肿瘤治疗手段相比更具优势。
目前，免疫治疗的效果受限于肿瘤免疫逃逸。肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过自身或微环境的改变，从而逃避免疫系统识别和攻击。肿瘤微环境的复杂网络显著地削弱了免疫治疗的功效，使免疫治疗在实体瘤中的开展仍有很大困难。促进肿瘤免疫逃逸的微环境有一个重要的特点：免疫抑制T细胞（Treg, TH2）富集，而抗肿瘤T细胞（CTL, TH1）缺乏。既往的研究多聚焦于肿瘤微环境使幼稚T细胞更多地分化为免疫抑制T细胞，或者免疫抑制T细胞的募集和增殖远高于抗肿瘤的T细胞。除此之外，是否还存在其他的调控机制尚未完全明确。
该课题组研究发现，在乳腺癌、肺癌的临床标本中，浸润的抗肿瘤T细胞（CTL, TH1）大部分处于凋亡状态，而免疫抑制T细胞（Treg, TH2）的凋亡极少。同时证明，尽管不同T细胞亚群Fas受体的表达量并无明显差异，抗肿瘤T细胞（CTL, TH1）在体外易被FasL诱导凋亡，而免疫抑制T细胞（Treg, TH2）则不易被FasL诱导凋亡，从而揭示了抗肿瘤T细胞（CTL, TH1）、免疫抑制T细胞（Treg, TH2）对肿瘤微环境中的FasL凋亡信号的反应性差异是导致肿瘤免疫逃逸的新机制。通过对比不同T细胞亚群的LncRNA表达谱，发现NKILA在凋亡敏感的T细胞中明显高表达，而沉默NKILA可使凋亡减少，杀伤功能明显增加。同样，NKILA在凋亡敏感的TH1中高表达，在凋亡耐受的Treg和TH2中低表达，介导了不同T细胞亚群的凋亡敏感性。进一步探索其机制，发现NKILA的转录受IFNγ-STAT1通路及TCR-钙调素信号通路共同调控，TCR-钙调素信号将结合于NKILA启动子的HDAC移除，便于CTL/TH1相关转录因子STAT1进入呈“开放”状态的启动子区，从而上调NKILA；NKILA通过遮挡IκBα的磷酸化位点，抑制NF-κB通路及下游抗凋亡基因转录，使CTL及TH1容易被诱导凋亡。
该研究选用了人源肿瘤异种移植（Patient-derived xenograft, PDX）模型，模拟人的过继性免疫治疗的过程，将修饰后的同源T细胞及树突状细胞回输至荷瘤小鼠体内。发现沉默NKILA的T细胞在荷瘤小鼠中的凋亡明显减少，可更多地浸润到肿瘤局部，行使杀伤功能，使肿瘤明显缩小。从而提示，TCR-T或者CAR-T细胞治疗在实体瘤中疗效不佳的原因，除已知的不能够有效地浸润到肿瘤组织内部等原因外，另一个重要的原因可能就是，在接触肿瘤之前，这类细胞就已经死于微环境中FasL等凋亡信号的调控。
图2. 过继性回输沉默NKILA的T细胞在临床前PDX模型中显示疗效
该研究首次发现LncRNA通过调控T细胞亚群的凋亡敏感性，从而改变肿瘤微环境中免疫激活及免疫抑制的T细胞亚群的平衡，造成肿瘤的免疫逃逸，揭示了不同亚群T细胞凋亡敏感性存在差异的调控机制。提示，通过靶向NKILA LncRNA，能够保护T细胞顺利识别肿瘤细胞，从而为过继细胞免疫治疗提供了新的思路。